Артур СеровВ течение последних 3-х лет число больных, обследуемых в клиниках Саратовского медицинского универ- ситета по поводу патологии полового развития, возросло в 3,54 раза. Особого внимания заслуживают пациенты с нарушением формирования пола (НФП), когда своевременная диагностика определяет выбор половой при- надлежности и прогноз социальной реабилитации ребенка. целью работы явилось на основании комплексного обследования детей с неопределенной половой принадлежностью оценить структуру нарушений формирова- ния пола в г. Саратове, критерии выбора гражданского пола и тактики хирургического лечения. Материалы и методы: за период с 2006 по 2008 гг. обследовано 58 детей с различными вариантами НФП в возрасте от 0 до 17 лет. Обследование включало клиническую оценку наружных половых органов, цитогенетические иссле- дования: кариотипирование и гормональные исследования, эхографию мошонки и органов малого таза, цистоуретроскопию, диагностическую лапароскопию с биопсией и последующим морфологическим исследо- ванием. Результаты: структуру НФП в г. Саратове составляют аберрации половых хромосом – 21,4%; дисгене- зия гонад – 26,2%; овотестикулярное нарушение формирования пола – 2,3%, 46,xx тестикулярное нарушение формирования пола – 2,3%, с синдром тестикулярной феминизации – 4,7%. В статье описаны критерии выбора гражданского пола и хирургического лечения данных пациентов. Заключение: новорожденные с аномальным строением наружных половых органов должны быть обследованы в специализированных центрах при участии многопрофильной команды. Необходимо проведение кариотипирования и ультразвукового сканирования сразу после рождения с целью установления генетического и гонадного пола ребенка
Источник:Н.В. Болотова, Д.А. Морозов, Н.Ю. Райгородская и др. Критерии клинической диагностики и выбор лечебной так- тики у пациентов с неопределенностью пола. Саратовский научно-медицинский журнал, 2010, том 6, No 1, с. 178–182.
На протяжении многих веков пациенты с неопределенной половой принадлежностью оставались за пределами понимания практических врачей. «Гермафродитизм» – термин, образованный комбинацией слов Гермес и Афродита, впервые описан у Пауля во ii веке н.э. как очень унизительный дефект для обоих полов. Семьи, где рождались дети с двойственным строением наружных половых органов, старались ограничить их взаимодействие со сверстниками, избегали обращения к специалистам. Социальный конфликт пациентов определялся аномальным анатомическим строением наружных половых органов, гормональной недостаточностью, невозможностью воспроизводства потомства, что вело к формирова- нию тяжелых психологических расстройств [1, 2].
С развитием цитогенетической и молекулярной диагностики сделан революционный шаг в понимании этиопатогенеза заболеваний полового развития [3]. С возникновением детской пластической хирургии появилась возможность ранней феминизирующей и маскулинизирующей коррекции наружных половых органов с последующим воспитанием ребенка в едином гражданском и фенотипическом поле. Наконец, расширены возможности гормонотерапии, обеспечивающей формирование вторичных половых при- знаков и социальное поведение пациентов согласно выбранному полу.
Накопление знаний и возрастающий интерес спе- циалистов к данной проблеме определили новые задачи: 1) необходимость создания единых между- народных рекомендаций выбора половой принад- лежности и тактики ведения пациентов; 2) введение генетических основ патологии пола в классификацию заболеваний; 3) проведение хирургической пластики наружных половых органов согласно выбранному полу в течение первого года жизни ребенка; 3) реше- ние вопросов этики и социальной защиты пациентов с неопределенностью пола. В августе 2006 г. европейской ассоциацией эндокринологов был принят консенсус по оказанию помощи детям с неопреде- ленностью пола [4]. В основу консенсуса положена новая номенклатура и классификация заболеваний,
сопровождающихся интерсексуальным строением наружных половых органов. Предложено отказать- ся от термина «гермафродитизм», как этически не- приемлемого и заменить его термином «нарушение формирования пола» (НФП). В группу нарушений формирования пола следует отнести новорожденных, имеющих: а) интерсексуальное строение наружных половых органов; б) изолированную мошоночную гипоспадию или гипоспадию в сочетании с крипторхизмом, микропенисом; в) несоответствие фенотипического пола кариотипу ребенка. Номенклатура и классификация заболеваний построена с учетом генетических и морфологических основ патологии пола. так, «ложный мужской гермафодитизм» определен как 46, xy. Нарушение формирования пола; «ложный женский гермафродитизм» как 46, хх , Нарушение формирования пола; «Истинный гермафродитизм» заменен на «Овотестикулярное нарушение формирование пола»; пациенты с аномалией половых хромосом и интерсексуальным строением наружных гениталий объединены в группу: Секс- хромосомные нарушения формирования пола. для достижения успешного результата лечения, пациенты с нарушением формирования пола должны быть обследованы в специализированных центрах при участии опытной многопрофильной команды, включающей педиатра-эндокринолога, генетика, хирурга и/или уролога, гинеколога, психиатра или психолога.
С 1996 года на базе клиник детской эндокриноло- гии и хирургии детского возраста Саратовского госу- дарственного медицинского университета проводит- ся обследование детей с нарушением формирования пола. За эти годы накоплен достаточный опыт рабо- ты с подобными пациентами. Новый этап в развитии данного направления начат в результате создания Саратовского НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии. В течение последних 3-х лет число больных, обследуемых в клиниках по поводу патоло- гии полового развития, возросло в 3,54 раза. это свя- зано с прицельным вниманием к пациентам данного профиля, совершенствованием методов диагностики и хирургического лечения, расширением контактов с ведущими Российскими и европейскими центрами патологии пола, достижением высокой комплаентно- сти пациентов и их родителей. целью данной работы явилось на основании комплексного обследования детей с неопределенной половой принадлежностью оценить структуру нарушений формирования пола в г. Саратове, критерии выбора гражданского пола и тактики хирургического лечения.
Методы. За период с 2006 по 2008 гг. обследовано 58 детей с различными вариантами НФП в возрасте 0-12 мес. – 14 детей; 13 мес.-3 лет – 27 детей; 4-10 лет – 10 детей; 11-17 лет – 7 пациентов. дети были обсле- дованы при совместном участии генетика, детского эндокринолога, хирурга, уролога, врачей ультразвуко- вой диагностики, морфолога. За время пребывания в клинике проводилась верификация диагноза, выбор половой принадлежности и тактики хирургической коррекции пола. Алгоритм обследования включал: 1) изучение анамнеза заболевания, оценку наруж- ных половых органов, орхио- и генитометрию, изме- рение артериального давления; 2) цитогенетическое исследование: кариотипирование и fiSh – анализ интерфазных клеточных ядер в препаратах культуры лимфоцитов периферической крови с использовани- ем дНК-зондов на центромерные районы хрмосом x (dxz1) и y (dyz1 или dyz3); 3) эхографию мошон- ки, паховых областей и органов малого таза при помощи аппарата «Simens Sonolane g 40»; 4) при невозможности визуализации гонад методом ультра- звукового сканирования выполнялась лапароскопия полости малого таза и брюшной полости с проведе- нием биопсии гонад и последующим морфологиче- ским исследованием; 5) гормональное обследование включало определение содержания гонадотропинов и половых стероидов в сыворотке крови методом ИФА, проведении 3-х дневной диагностической пробы с хо- рионическим гонадотропином. для пробы использо- вали синтетический аналог гонадотропина препарат «Прегнил» в дозе 5000 ед на 1 м2 площади поверх- ности тела ребенка. Проба считалась положительной при уровне тестостерона выше 3,5 нмоль/л у препу- бертатных мальчиков; 6) уретрография и цистоуретро- скопия проводились пациентам с мошоночной и про- межностной формами гипоспадии.
Результаты. При анализе анамнестических дан- ных было отмечено, что возраст первичного обраще- ния пациентов с неправильным строением наружных гениталий в специализированный диагностический центр составил: 0-6 мес. – 13 детей, 7-12 мес. – 4 ребенка; 13 мес.-3 лет – 23 ребенка. двое детей впервые обратились за медицинской помощью в подростковом возрасте: в 15 и 17 лет. большинство пациентов были направлены детским хирургом или урологом – 31 (73,8%); эндокринологом направлены 7 (16,7%) детей; педиатром – четверо (9,5%) паци- ентов. Несмотря на аномальное строение наружных половых органов, кариотипирование при рождении было проведено лишь 2-м детям (4,7%), в возрасте 1-3 мес. – 12 детям (28,6%); 4-12 месяцев – 14-ти (33,3%). В возрасте 1-го – 3-х лет кариотип опреде- лен у 9-ти детей (21, 4%); у 7-ми (16,6%) пациентов – в возрасте старше 3-х лет.
По результатам объективного обследования основные клинические варианты НФП (n = 42) были представлены:
1) Интерсексуальным строением наружных по- ловых органов (7): при наличии пальпируемых гонад (5), при отсутствии пальпируемых гонад (18);
2) Сочетанием одно- или двустороннего криптор- хизма и гипоспадии (14);
3) Сочетанием крипторхизма и микропении (5);
4) Изолированной промежностной гипоспадией (11) или в сочетании с микропенией (2);
5) Феминным строением наружных гениталий при кариотипе 46, хy (3).
При проведении цитогенетического обследова- ния секс-хромосомное НФП выявлено у 7 пациен- тов, кариотип которых был представлен сложными формами мозаицизма, численными и структурными аберрациями хромосом (табл.). 46, хх Нарушение формирования пола имели 17 детей. Из них у 1 па- циента обнаружено 46, хх тестикулярное наруше- ние формирования пола (синдром хх-men), у 16-ти диагностирована врожденная дисфункция коры над- почечников. В дальнейшем девочки с врожденной дисфункцией коры надпочечников были исключены из исследования. 46, xy Нарушение формирования пола выявлено у 34 пациентов.
Эхографическое и лапароскопическое исследо- вания проводились с целью установления гонадного пола. В результате визуальных методов диагностики производные Мюллеровых протоков (гипоплазиро- ванная матка, фаллопиевы трубы) обнаружены у 11 пациентов с односторонним (8) и двусторонним (3) крипторхизмом, из них кариотип 46, xy имели 8 де- тей, секс-хромосомные варианты НФП (46,xy / 45, x; 45,Х[10]/47,ХХY[6]/46,XX[2]/46,XY[12])–3 детей.
Стрековые гонады с обеих сторон визуализи- рованы у 2-х детей с кариотипом 46,xy и феминным строением наружных половых органов, остальные дети имели стрековую гонаду с одной стороны и tes- tis с контрлатеральной. Во всех случаях дисгенезии гонад выполнялась тубгонадэктомия. После хирур- гического удаления производных мюллеровых про- токов и дисгенетичной гонады, клинический диагноз был подтвержден морфологически. На рис. 1 пред- ставлен микропрепарат матки (А), маточной трубы (б), недифференцированной гонады (В).
у одного ребенка 3,5 лет с кариотипом 47,хх+mar / 46, хх (11% / 89%), воспитываемого в мужском па- спортном поле, при проведении диагностической ла- пароскопии обнаружены овотестис с обеих сторон, хорошо развитая матка, маточные трубы (рис. 2). При морфологическом исследовании подтверждено наличие зрелой овариальной и дисгенетичной тести- кулярной ткани в составе гонады.
Исследование функциональной способности го- над выполнено на основании диагностической про- бы с хорионическим гонадотропином. Отрицатель- ный ответ гонад на введение хориогонина выявлен у 9 детей, у остальных пациентов проба свидетель- ствовала о сохранной функциональной способности тестикул.
Верификация диагноза проводилась на основа- нии совокупности данных цитогенетического, эхо- графического и лапароскопического обследования, функциональных гормональных тестов и морфоло- гической диагностики. Смешанная дисгенезия гонад установлена у 10 детей, имеющих кариотип 46, xy (7) и секс-хромосомные варианты НФП (3). Полная дисгенезия гонад – у 2-х пациентов с кариотипом 46,xy и феминным строением наружных половых органов. Овотестикулярное нарушение формирова- ния пола диагностировано у 1 ребенка. у остальных детей с НФП заподозрена патология биосинтеза и метаболизма андрогенов, требующая подтвержде- ния молекулярно-генетическими методами исследо- вания. Структура нарушений формирования пола представлена в таблице.
На основании результатов проведенного обсле- дования, женский гражданский пол был выбран у 5 детей при синдроме тестикулярной феминизации (2), овотестикулярном нарушении формирования пола (1), полной дисгенезии гонад (2). у остальных детей был выбран мужской гражданский пол. Ошибочная идентификация паспортного пола при рождении,
повлекшая за собой необоснованное назначение терапии, зафиксировано в 3-х случаях. Изменение гражданского пола произведено 1 ребенку с овоте- стикулярным НФП в возрасте 3,5 лет.
хирургическая коррекция проводилась в соот- ветствии с выбранной половой принадлежностью. Во всех случаях дисгенезии гонад производили уда- ление дериватов мюллеровых протоков и стрековой гонады. При выборе мужского пола выполнялись орхиопексия, маскулинизирующие реконструктивно- пластические операции. детям с синдромом тести- кулярной феминизации выполнена гонадэктомия, выгинопластика в период пубертата. При овотести- кулярном НФП в соответствии с выбранным женским полом проведена феминизирующая пластика наруж- ных гениталий и сепарация овотестис с удалением тестикулярной и сохранением овариальной ткани.
Обсуждение. Критериями для выбора пола во всех случаях явились: внешний вид наружных гени- талий и возможность их хирургической коррекции соответственно выбранному полу, локализация и функциональная способность гонад, чувствитель- ность периферических тканей к андрогенам при выборе мужского пола, потенциал для фертильности, желание родителей и социальная ситуация семьи. так, в случае смешанной дисгенезии гонад при на- личии мошоночного яичка и положительной пробе с хорионическим гонадотропином предпочтение от- давалось выбору мужского паспортного пола. При патологии биосинтеза и метаболизма андрогенов ре- шающее значение имела чувствительность перифе- рических тканей, развитие фаллоса и возможность хирургической коррекции наружных половых орга- нов. Наиболее значимым критерием выбора пола при овотестикулярном НФП явилось наличие зрелой функциональной овариальной ткани в составе ово- тестис, определяющей возможность спонтанного пу- бертата и потенциал для фертильности.
Структура нарушений формирования пола у детей (по данным Саратовского регистра патологии пола), n = 58
Таблица
Заключение:
1. По данным Саратовского регистра патологии пола, частота пациентов с нарушением формиро- вания пола составляет 6 на 100 больных детского эндокринологического стационара. В структуре на- рушений формирования пола пациенты с аномалией количества и структуры половых хромосом составля- ют 21,4%; пациенты с дисгенезией гонад – 26,2%; с овотестикулярным нарушением формирования пола – 2,3%, с 46,xx тестикулярным нарушением форми- рования пола – 2,3%, с синдромом полной тестику- лярной феминизации – 4,7 %
2. Всем детям с двойственным строением наруж- ных половых органов, двусторонним крипторхизмом и/или проксимальными формами гипоспадии необхо- димо проведение кариотипирования и ультразвуково- го сканирования сразу после рождения с целью уста- новления генетического и гонадного пола ребенка.
3. Новорожденные с аномальным строением на- ружных половых органов должны быть обследованы в специализированных центрах при участии много- профильной команды. Следует избегать определе- ния гражданского пола до окончательной экспертной оценки новорожденного.
Библиографический список:
1. david, M. Sex determination and differentiation / M. david, p. donahoe // n. england Journal. – 2004. – V.350. – S.4. – p. 367-378.
2. clinical and biological assessments of the undervirilized male / M. nicolino, n. bendelac, n. Jay et al. // bJu international. – 2004. – V. 93. – p. 20-25.
3. Курило, л.Ф. частота и структура хромосомных абер- раций у пациентов с репродуктивной недостаточностью / л.Ф. Курило // Медицинская генетика. – 2007. – т.6. – No 10. – С. 41-45.
4. consensus Statement on Management of intersex disorders / p. lee, c. houk, S. ahmed, i. hughes // J. pediatRicS. – 2006. – Vol. 118. – n. 2. – p. e488-e500.
