Артур СеровБудучи клиническим генетиком, Пол Джеймс привык обсуждать со своими пациентами некоторые из самых деликатных вопросов, касающихся человеческого организма. Но в начале 2010-х он заметил, что самым неудобным из них является вопрос пола.
Его клинику в Королевской больнице Мельбурна в Австралии посетила 46-летняя беременная женщина, чтобы узнать результаты амниоцентеза — процедуры, позволяющей диагностировать хромосомные аномалии плода. С ребёнком было всё в порядке, но последующие тесты показали кое-что удивительное в отношении его матери. Её тело состояло из клеток двух человек — возможно, эмбрионов-близнецов, которые слились в утробе её матери. И это ещё не всё. Одни её клетки содержали две X-хромосомы — такой хромосомный набор делает индивида женщиной; а другие клетки несли хромосомы X и Y. В середине своего пятого десятилетия эта беременная третьим ребёнком женщина узнала, что больше половины её тела по своему хромосомному набору является мужской [1]. «Для человека, который просто пришёл на процедуру амниоцентеза, такой результат может показаться научной фантастикой» — прокомментировал Джеймс.
Принадлежность к определённому полу может быть сложнее, чем кажется. Согласно простому сценарию, всё дело в наличии Y-хромосомы: с ней вы мужчина, а без неё — женщина. Но медикам давно известно, что некоторые люди не вписываются в данное правило — их половые хромосомы говорят одно, а гонады (яичники, семенники) и анатомия — совсем другое. Эти состояния называются интерсексуальностью или расстройствами полового развития, и родителям таких детей зачастую трудно определиться, как воспитывать ребёнка — как мальчика или как девочку. Некоторые исследователи говорят, что подобные расстройства в той или иной форме встречаются примерно у каждого сотого [2].
Если учитывать генетику, то грань между полами становится ещё более размытой. Учёные обнаружили многие гены, вовлечённые в основные формы расстройств полового развития, а также обнаружили вариации генов, которые оказывают тонкое влияние на физиологию и анатомию пола. Более того, новые технологии в клеточной биологии и секвенировании ДНК позволили обнаружить, что организм почти каждого человека в той или иной степени представляет собой «лоскутное одеяло» генетически различающихся клеток, и некоторые из них по своим половым хромосомам не соответствуют остальной части тела. В результатах некоторых исследований даже предполагается, что пол каждой клетки управляет её поведением через сложную сеть молекулярных взаимодействий. «Я думаю, что в мужчинах и женщинах присутствует гораздо больше разнообразия, и, несомненно, существует область перекрытия, из-за которой некоторые люди не могут строго определиться в двоичной системе.» — говорит Джон Ашерманн, изучающий половое развитие и эндокринологию в Институте детского здоровья Университетского колледжа Лондона.
Эти открытия выглядят неуместными в мире, где о сексуальности до сих пор принято рассуждать лишь в двоичной терминологии. Не многие правовые системы допускают какую бы то ни было двусмысленность в отношении биологического пола, а юридические права и социальный статус личности сильно зависят от того, «мальчик» или «девочка» указано в свидетельстве о рождении.
«Главная проблема столь крепкой дихотомии заключается в том, что в действительности существуют промежуточные состояния, из-за которых мы вынуждены решать, где проходит разделительная черта между мужчинами и женщинами.» — говорит Артур Арнольд из университета Калифорнии в Лос-Анджелесе, который исследует биологические половые различия, — «И это создаёт трудную проблему, поскольку для определения пола не существует единого критерия.»
Начало полового развития
Физическая разница между двумя полами очевидна, но в начале жизни это не так. В течение первых пяти недель человеческий эмбрион имеет потенциал развития как по женскому, так и по мужскому типу. Рядом с развивающимися почками образуются две выпуклости, известные как половой гребень, и пара канальцев, один из которых может сформировать матку и фаллопиевы трубы, а другой — мужские половые внутренности: придатки яичек, семявыносящий проток и семенные пузырьки. Через шесть недель гонады переключаются, чтобы продолжить развитие либо по пути яичников, либо семенников. Если формируются семенники, они начинают выделять тестостерон, который поддерживает развитие мужских протоков. Также существуют другие гормоны, которые заставляют матку и фаллопиевы трубы сжиматься. Если гонады становятся яичниками, они производят эстрогены, а отсутствие тестостерона приводит к увяданию мужской системы. Половые гормоны также руководят развитием внешних половых признаков, а когда у ребёнка начинается период полового созревания, они вызывают развитие вторичных половых признаков, таких как грудь или волосы на лице.
Изменение в любом из этих процессов может произвести драматический эффект на пол человека. Результатом генных мутаций, влияющих на развитие гонад, может стать то, что человек с хромосомами XY начнёт проявлять типичные женские признаки, тогда как изменения в работе гормонов может заставить человека с хромосомами XX развиваться по-мужски.
На протяжении многих лет учёные считали, что программа развития по женскому типу запускается по умолчанию, а мужское включается активностью особого гена на Y-хромосоме. В 1990-м году учёным удалось идентифицировать этот ген, его назвали SRY [3][4], и сам по себе он способен направить развитие гонад по пути семенников. Например, люди с XX, которые имеют фрагмент Y-хромосомы с геном SRY, развиваются как мужчины.
Однако к концу тысячелетия представление о том, что «женственность» развивается пассивно, потерпело крах, поскольку были найдены гены, активно стимулирующие развитие яичников и подавляющие тестикулярную программу; один из этих генов называется WNT4. У людей, чьи клетки содержат хромосомы XY, но несут лишнюю копию этого гена, развиваются нетипичные половые органы и гонады, а также рудиментарная матка и фаллопиевы трубы [5]. А в 2011 году исследователи показали [6], что, если другой ключевой для развития яичников ген, RSPO1, не работает должным образом, то у людей с XX развивается так называемый овотестис — то есть, половая железа, которая содержит тканевые элементы и мужских, и женских половых желез, но преимущественно женских.
Данные открытия послужили свидетельством тому, что половая детерминированность является очень сложным процессом, в котором идентичность гонад образуется в контексте двух конкурирующих активностей генных сетей. Небольшие изменения в активности или количестве молекул, таких как WNT4 (это белок, кодируемый геном с соответствующим названием, — Прим. пер.), в этих сетях может сдвинуть баланс в сторону от пола, продиктованного хромосомами. «Это вносит своего рода философские изменения в нашем отношении к полу, теперь он представляется нам балансом.» — говорит Эрик Вилен, медик и директор центра гендерной биологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. — «Взгляд на мир полов становится скорее системно-биологическим.»
Битва полов
По мнению некоторых учёных, этот баланс может сдвинуться и после завершения развития. Результаты исследований на мышах предполагают, что состояние гонад может колебаться между мужским и женским в течение жизни, их стабильность требует постоянной поддержки. В 2009 году исследователи сообщили [7] об инактивации гена яичников Foxl2 у взрослых самок мышей: они обнаружили, что гранулезные клетки, которые поддерживают развитие яйцеклеток, трансформируются в клетки Сертоли, от которых зависит производство спермы. Спустя два года другая команда учёных показала [8] противоположное: инактивация гена под названием Dmrt1 может обратить тестикулярные клетки в яичниковые. «Нас шокировал тот факт, что это происходило после рождения.» — комментирует Винсент Харли, генетик, изучающий созревание гонад в Институте медицинских исследований MIMR-PHI в Мельбурне.
Гонады не являются единственным источником различия между полами. Некоторые расстройства полового развития случаются из-за изменений в механизме, который отвечает на гормональные сигналы от гонад и других желёз. Например, синдром нечувствительности к андрогенам (СНА) возникает из-за того, что клетки не реагируют на половые гормоны, так как их рецепторы не работают. Люди с этим синдромом имеют Y-хромосому и семенники, но внешние половые органы являются женскими.
Стандартному медицинскому определению расстройств полового развития соответствуют такие случаи, при которых анатомический пол кажется не согласующимся с хромосомами или гонадами. Но подобные случаи очень редки — примерно 1 на 4500 [9]. Теперь некоторые исследователи считают, что это определение следует расширить и включить в него более тонкие анатомические несоответствия, например, гипоспадия, при которой отверстие мочеиспускательного канала находится не на кончике, а на нижней стороне пениса. Если определение оставить расширенным, то каждый сотый человек на Земле имеет какую-либо форму расстройства полового развития.
Спектр половой идентичности
Типичный мужчина имеет хромосомы XY, а типичная женщина — XX. Но по причине генетических отклонений или случайных событий при развитии некоторые люди не вписываются ни в одну из этих категорий. Некоторые из них классифицируются как люди с расстройством полового развития, поскольку их пол по хромосомам не соответствует анатомическому. Перечислим наиболее явные градации спектра:
1. Типичный мужчина. Хромосомы: XY. Гонады: семенники. Половые органы: внутренние и внешние. Другие характеристики: мужские вторичные половые признаки.
2. Лёгкие отличия. Хромосомы: XY. Гонады: семенники. Половые органы: внутренние и внешние. Другие характеристики: низкое производство спермы, и другие слегка заметные отличия, вызванные изменением генов полового развития.
3. Умеренные отличия. Хромосомы: XY. Гонады: семенники. Половые органы: присутствуют нетипичные анатомические особенности, например, расположение отверстия мочеиспускательного на нижней стороне пениса. Другие характеристики: проявляются у 1 из 250-400 новорожденных.
4. Гипоплазия клеток Лейдига (46,XY DSD). Хромосомы: XY. Гонады: семенники. Половые органы: часто неоднозначны. Другие характеристики: синдром персистенции мюллеровых протоков приводит к тому, что помимо внешних мужских половых органов также присутствует матка и фаллопиевы трубы.
5. Овотеститкулярное расстройство полового развития. Хромосомы: XX, XY или смесь обоих вариантов. Гонады: и яичниковая, и тестикулярная ткань. Половые органы: неоднозначны. Другие характеристики: в редких случаях люди с XY зачинают и вынашивают здорового ребёнка.
6. Синдром де ля Шапеля (46,XX testicular DSD). Хромосомы: XX. Гонады: уменьшенные тестикулы (семенники). Половые органы: внешние мужские. Другие характеристики: обычно вызвано наличием гена SRY, предопределяющего развитие по мужскому типу.
7. Умеренные отличия. Хромосомы: XX. Гонады: яичники. Половые органы: женские внутренние и внешние. Другие характеристики: особенности полового развития, такие как преждевременное опущение яичников; некоторые особенности вызваны изменениями в генах полового развития.
8. Лёгкие отличия. Хромосомы: XX. Гонады: яичники. Половые органы: женские внутренние и внешние. Другие характеристики: небольшие отличия, такие как избыток мужских половых гормонов или синдром поликистозных яичников.
9. Типичная женщина. Хромосомы: XX. Гонады: яичники. Половые органы: женские внутренние и внешние. Другие характеристики: женские вторичные половые признаки.
В действительности вариантов может быть ещё больше. С 1990-х годов учёные обнаружили более 25 генов, вовлечённых в расстройства полового развития, а новые технологии ДНК-секвестрования за последние несколько лет позволили открыть широкое разнообразия генетических вариантов, оказывающих умеренное влияние на людей без причинения серьёзных расстройств. «В биологическом смысле, это спектр.» — говорит Вилен.
Расстройство под названием «врождённая гиперплазия коры надпочечников», например, заставляет тело производить избыток мужских половых гормонов; люди с XX в таких случаях рождаются с неоднозначными половыми органами — увеличенный клитор и слитые половые губы, напоминающие мошонку. Причиняется это обычно серьёзным дефицитом фермента 21-гидроксилаза. Но если у женщины присутствует мутация, вызывающая слабый дефицит, то у неё развивается «неклассическая форма» данной гиперплазии, и она затрагивает примерно каждую тысячную — такие женщины могут иметь «мужскую» волосатость на лице и теле, проблемы с оплодотворением и нарушенный менструальный цикл, хотя некоторые могут не иметь вообще никаких симптомов. Другой ген, NR5A1, в настоящее время находится под пристальным вниманием учёных, поскольку производит широкий диапазон эффектов [10]: от недоразвитых гонад до умеренной гипоспадии у мужчин и преждевременной менопаузы у женщин.
Многие люди вообще не подозревают о своём состоянии, пока не решаются обратиться за помощью для решения проблемы бесплодия или в связи с какой-либо другой болезнью. Например, в прошлом году было сообщение от хирургов, которые удаляли мужчине грыжу и обнаружили матку [11]. Пациенту было 70 лет, и он был отцом четверых детей.
Пол на клеточном уровне
Исследования расстройств полового развития показали, что половая идентичность не является простой дихотомией, однако ситуация выглядит ещё сложнее, когда учёные рассматривают её на уровне отдельных клеток. Распространённое представление о том, что все клетки в организме имеют одинаковый набор генов, теперь можно считать заблуждением. У некоторых людей наблюдается так называемая мозаичность: они развиваются от единой оплодотворённой яйцеклетки, но становятся «лоскутным одеялом» клеток с различающимся генетическим составом. Это может происходить из-за неравномерного распределения хромосом между делящимися клетками во время эмбрионального развития. К примеру, эмбрион, чьё развитие начинается с XY, может утратить хромосому Y в некотором количестве своих клеток. Если большинство клеток остаются с набором XY, в результате получается типичный мужчина, но если больше клеток остаётся с X, то получится женщина с синдромом Тёрнера, который проявляется в маленьком росте и недоразвитых яичниках. Такой вид мозаичности довольно редок — наблюдается у одной из 15000.
Эффект мозаичности половых хромосом варьируется от неприметного до чрезвычайного. Задокументированы случаи, когда эмбрион становится смесью клеток двух типов — одни с двумя XX, а другие с двумя X и одной Y; но затем на ранних стадиях он разделяется на двух разнополых близнецов [12].
Существует и другой путь, по которому человек может стать обладателем клеток с двумя хромосомными полами. В качестве примера можно привести одного из пациентов Джеймса, который развился из смеси двух оплодотворённых яйцеклеток — такое обычно случается из-за слияния двух эмбрионов-близнецов в матке. Данный тип химеризма приводит к расстройствам полового развития довольно редко, на его долю приходится лишь 1% всех случаев.
Ещё одна форма химеризма распространена гораздо сильнее. Она называется «микрохимеризм», и случается, когда зародышевые или материнские клетки пересекают плаценту. Впервые этот феномен был обнаружен в 1970-х годах, однако настоящее удивление он вызвал лишь спустя два десятилетия — когда исследователи узнали, что эти мигрировавшие клетки живут очень долго несмотря на то, что чужое тело, в теории, должно их отвергать. В исследовании 1996 года говорится о женщине, в чьей крови присутствовали клетки плода, которого она вынашивала 27 лет назад [13]; а в другом случае материнские клетки нашли в её взрослых детях [14]. Подобные находки ещё больше размыли грань между полами, поскольку они означают, что люди часто несут в себе клетки своих родителей или детей противоположного пола.
Микрохимерические клетки были найдены во многих тканях. Например, в 2012 году иммунолог Ли Нельсон со своей командой из Вашингтонского университета в Сиэтле обнаружили клетки XY в посмертных образцах женского мозга [15]. Самой старой женщине, имеющей мужскую ДНК, было 94 года. Дальнейшие исследования показали, что эти переселившиеся клетки не бездействуют: они интегрировались в новую среду и выполняют специальные функции, включая (по крайней мере в мышах) формирование нейронов в мозге [16]. Однако неизвестным остаётся то, каким образом эти клетки влияют на здоровье и характеристики тканей — например, становятся ли такие ткани более подвержены болезням, которые свойственны противоположному полу. «Я думаю, это отличный вопрос, и он остаётся нерешённым.» — говорит Нельсон. Уверены мы только в том, что небольшое количество мужских микрохимерических клеток в мозге женщины едва ли способны повлиять на её поведение.
Теперь учёные обнаружили, что клетки XX и XY ведут себя по-разному и это может не зависеть от влияния половых гормонов. «Честно говоря, это действительно удивляет, что эффект, производимый половыми хромосомами, может быть столь выраженным.» — говорит Арнольд. Он со своими коллегами продемонстрировал [17], что доля X-хромосом в теле мыши может влиять на её метаболизм, а лабораторные исследования подтверждают [18], что клетки XX и XY на молекулярном уровне ведут себя по-разному — например, их метаболический отклик на стресс различен. Арнольд говорит, что следующая задача — разобраться в механизме этого явления. В настоящее время его команда изучает горсть генов X-хромосомы, которые более активны в женском, чем в мужском организме. «Я считаю, что половых различий в действительности больше, чем мы привыкли думать». — добавляет Арнольд.
Вне двоичности
В наши дни биологи уже смогли бы выстроить более корректное отношение к половой идентичности, однако обществу только предстоит к этому прийти. Активисты ЛГБТ-сообщества за прошедшие полвека достигли хороших результатов в своём стремлении смягчить к себе отношение традиционной общественности, и жители многих стран теперь не испытывают никакого дискомфорта при взаимодействии с людьми, не вписывающимися в традиционные представления о сексуальности, внешности и выборе партнёра. Но когда дело касается именно пола, по-прежнему существует социальное давление, вынуждающее соответствовать строгой бинарной модели.
Это давление настолько сильно, что люди с выраженными расстройствами полового развития часто подвергаются хирургическому вмешательству, чтобы «нормализовать» половые органы. Уместность подобных операций очень спорна, так как проводят их обычно на младенцах, которые не способны от этого отказаться, а с возрастом их окончательная сексуальная самоидентификация может не совпасть с той, что «навязали» хирургическим путём. Поэтому некоторые объединения, занимающиеся проблемами интерсексуальности, настаивают, что врачи и родители должны дожидаться того возраста ребёнка, когда он сможет проявить свою гендерную идентичность — обычно это 3 года — или более зрелого возраста, чтобы самому решить, нужно ли ему вообще делать операцию.
Данный вопрос поднимался на судебном заседании в Южной Каролине в мае 2013-го года, когда в суд обратились приёмные родители ребёнка, известного как MC. Этот ребёнок был рождён с овотестикулярным расстройством, которое проявляется в неоднозначности гениталий и гонадах, состоящих из яичниковой и тестикулярной тканей. Когда MC было 16 месяцев, доктор выполнил операцию, определив его пол как женский. Но когда MC исполнилось 8 лет, в нём начала проявляться мужская гендерная идентичность. Поскольку во время лечения ребёнок находился под опекой государства, в иске родителей утверждалось, что была допущена не только медицинская халатность, но также и то, что государство пренебрегло конституционным правом человека на физическую неприкосновенность и репродуктивность. В настоящее время дело продолжает рассматриваться.
«Для детей, рождающихся с признаками интерсексуальности, это дело критически важно.» — говорит Джули Гринберг, специалист по вопросам гендера и пола из юридической школы Томаса Джефферсона в Сан-Диего, Калифорния. Она надеется, что этот случай побудит американских врачей воздерживаться от подобных операций, когда в них нет необходимости. «Он может поспособствовать осведомлённости о том, какую эмоциональную и физическую борьбу приходится испытывать этим людям из-за того, врачи хотели помочь им вписаться.» — считает социолог Джорджиан Девис из университета Невады, который исследует социальные проблемы интерсексуальности и сам был рождён с синдромом нечувствительности к андрогенам.
Врачи и учёные к подобным проблемам относятся с пониманием, но случай с MC вызывает у них и некоторую неуверенность, так как они понимают, что о биологии пола предстоит узнать ещё очень многое [19]. Специалисты считают, что спровоцированное этим случаем изменение медицинской практики может оказаться неидеальным и неокончательным, ведь для действительно корректного решения подобных вопросов предстоит собрать ещё много данных, касающихся качества жизни и сексуального функционирования людей с расстройствами полового развития. Исследователи уже начали этим заниматься.
При диагностике расстройств полового развития когда-то полагались на гормональные тесты, анатомическое обследование и мучительную поочерёдную проверку отдельных генов. Но теперь продвинутые методы позволяют анализировать по нескольку генов одновременно и ставить более точный генетический диагноз, что делает процесс гораздо менее трудоёмким и психологически лёгким для тех, кто к нему обращается. Вилен, к примеру, использует метод секвенирования целого экзома — то есть, белок-кодирующих участков ДНК — на XY хромосомах. В 2012 году его команда показала [20], что посредством секвенирования экзома можно установить диагноз у 35% участников исследования, у которых генетические причины заранее не были известны.
Вилен, Харли и Ашерманн говорят, что врачи к операциям на половых органах относятся всё более осмотрительно. Дети с расстройствами полового развития рассматриваются многопрофильными группами, чтобы обеспечить индивидуальную поддержку каждому человеку и его семье, но обычно это связано с воспитанием ребёнка в соответствии с определённым полом — мужским или женским, даже если операции не было. «Учёные и заинтересованные группы по большей части согласны с этим.» — говорит Вилен. — «Детям может быть очень нелегко воспитываться в соответствии с гендером, которого в обществе просто не существует». В большинстве стран мира юридически невозможно быть кем-то кроме мужчины и женщины.
Тем не менее, если биологи продолжат доказывать, что половая идентичность является спектром, то обществу и государству придётся считаться с этим новшеством — принимать меры и определяться с проведением новых границ. Многие трансгендеры и интерсексуальные активисты мечтают о мире, в котором пол или гендер человека не имеет особого значения. Хотя многие правительства уже движутся в этом направлении, Гринберг к воплощению этой мечты настроена довольно пессимистично — по крайней мере касательно Соединённых Штатов. «Я думаю, что полностью избавиться от гендерных ярлыков или добавить к ним третий, неопределённый, будет весьма сложно.»
Итак, если закон требует от человека быть мужчиной или женщиной, то чем должен быть определён этот выбор — анатомией, гормонами, клетками или хромосомами? И как быть, если эти критерии противоречат друг другу? «Раз не существует биологического параметра, который в данном вопросе был бы главнее всех остальных, то самым разумным способом определиться мне представляется гендерная идентичность» — говорит Вилен. Иными словами, если вы хотите узнать, мужчина перед вами или женщина, то лучше всего — спросить у него об этом.
Matter and Mind, Январь 10, 2018
Автор: Claire Ainsworth
Оригинал: Nature, 18 February 2015
Перевод: Александр Баженов, 2018
Список источников:
1. James, P. A., Rose, K., Francis, D. & Norris, F. Am. J. Med. Genet. A 155, 2484–2488 (2011).
2. Arboleda, V. A., Sandberg, D. E. & Vilain, E. Nature Rev. Endocrinol. 10, 603–615 (2014).
3. Sinclair, A. H. et al. Nature 346, 240–244 (1990).
4. Berta, P. et al. Nature 348, 448–450 (1990).
5. Jordan, B. K. et al. Am. J. Hum. Genet. 68, 1102–1109 (2001).
6. Tomaselli, S. et al. PLoS ONE 6, e16366 (2011).
7. Uhlenhaut, N. H. et al. Cell 139, 1130–1142 (2009).
8. Matson, C. K. et al. Nature 476, 101–104 (2011).
9. Hughes, I. A., Houk, C., Ahmed, S. F., Lee, P. A. & LWPES1/ESPE2 Consensus Group. Arch. Dis. Child. 91, 554–563 (2006).
10. El-Khairi, R. & Achermann, J. C. Semin. Reprod. Med. 30, 374–381 (2012).
11. Sherwani, A. Y. et al. Int. J. Surg. Case Rep. 5, 1285–1287 (2014).
12. Tachon, G. et al. Hum. Reprod. 29, 2814–2820 (2014).
13. Bianchi, D. W., Zickwolf, G. K., Weil, G. J., Sylvester, S. & DeMaria, M. A. Proc. Natl Acad. Sci. USA 93, 705–708 (1996).
14. Maloney, S. et al. J. Clin. Invest. 104, 41–47 (1999).
15. Chan, W. F. N. et al. PLoS ONE 7, e45592 (2012).
16.Zeng, X. X. et al. Stem Cells Dev. 19, 1819–1830 (2010).
17. Link, J. C., Chen, X., Arnold, A. P. & Reue, K. Adipocyte 2, 74–79 (2013).
18. Penaloza, C. et al. FASEB J. 23, 1869–1879 (2009).
19. Warne, G. L. Sex Dev. 2, 268–277 (2008).
20. Baxter, R. M. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100, E333–E344 (2014).
