Вариации хромосомного пола

По Джину Д. Вилсону, Джеймсу Е. Гриффину Ш (JeanD. Wilson, JamesE. GriffinШ)

Внимание! В тексте устаревшая строго медицинская терминология!

• 

Синдром Клайнфелтера

Клинические проявления.Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипо­гонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уров­нем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип — чаще 47, XXY (классическая форма) или мозаицизм 46, XY/47, XXY. Этот синдром пред­ставляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встреча­ется с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин.

В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной андрогенизацией (табл.333-3). Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспер­мия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2см (всегда меньше 3,5см), что соответ­ствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру (см. гл.332). От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расшире­нием вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адап­тации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких. Риск возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин.

По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферичес­кой крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% боль­ных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов — оста­ваться нормальным. Мозаичная форма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут сохранять нормальные размеры (см. табл.333-3). Эндокринные нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Боль­ше того, больные с мозаицизмом иногда могут сохранять фертильность. У некоторых из них из-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не заподозрить правильного диагноза.

Показаны эффекты нерасхождения в мейозе и митозе, что приводит к формированию классического синдрома Клайнфелтера, синдрома Тернера и мозаичной формы синдрома Клайнфелтера. Схема не изменится, если нарушения будут происходить в процессе оогенеза.

Описано еще около 30 вариантов кариотипа при синдроме Клайнфелтера, как без мозаицизма (XXYY, XXXYи XXXXY), так и с мозаицизмом с сопутствующими структурны­ми нарушениями Х-хромосомы или без них. Как правило, чем больше степень хромосом­ных нарушений (а при мозаичной форме — чем больше патологических клеточных ли­ний), тем более тяжелы клинические проявления.

Патофизиология.Классическая форма обусловливается нерасхождением хромосом в мейозе в процессе гематогенеза (рис.333-2). Примерно в 40% случаев нерасхождение в мей­озе происходит при сперматогенезе, а в 60%— при оогенезе. С увеличением возраста мате­ри вероятность нерасхождения увеличивается. Мозаичную форму относят за счет нерас­хождения хромосом в митозе после оплодотворения яйцеклетки; это нерасхождение может иметь место как в 46, XY-зиготе, так и в 47, XXY-зиготе. Двойной дефект (нерасхождение и в мейозе и в митозе) чаще всего служит причиной синдрома и объясняет тем самым, поче­му его мозаичная форма диагностируется реже, чем классическая.

Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышено; из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое зна­чение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено. На ранних этапах заболевания яички могли бы секре­тировать большие количества эстрадиола вследствие повышенного уровня ЛГ в плазме, но в конце концов тестикулярная секреция эстрадиола (и тестостерона) снижается. Повы­шение содержания эстрадиола на поздних стадиях заболевания можно объяснить, вероят­но, сочетанием уменьшения скорости его метаболического клиренса с ускорением конвер­сии тестостерона в эстрадиол вне железы. В результате как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или аб­солютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содер­жанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность разви­тия гинекомастии (см. гл.332). Повышение содержания гонадотропинов в плазме после введения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) в постпубертатном воз­расте более значительное, а нормальное ингибирующее действие тестостерона на гипофи­зарную секрецию ЛГ (отрицательная обратная связь) ослаблено. У больных с нелеченым синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла. Это объясняется, по-видимому, хроничес­ким выпадением влияния гонад по механизму отрицательной обратной связи и гипертрофией гонадотрофов вследствие их стимуляции ЛГРГ. Возникает ли в таких случаях насто­ящая аденома, неизвестно.

Лечение.Восстановить фертильность при синдроме Клайнфелтера невозможно, а един­ственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удале­ние ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помо­гает терапия андрогенами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинеко­мастии, вероятно, за счет того, что увеличивает доступность субстратов для образования эстрогенов в периферических тканях. Андрогены следует применять в форме тестостерона ципионата или тестостерона энантата. При введении тестостерона уровень ЛГ в плазме, если и нормализуется, то лишь через несколько месяцев.

Синдром ХХ-мужчины

Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20000 — 1:24000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в пси­хосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого син­дрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов до­стигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдро­мом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.

Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом:1) транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому;2) мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы; 3) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регулятор­ный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяс­нить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу син­дрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.

Дисгенезия гонад (синдром Тернера)

Клинические проявления.Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать:1) от смешанной дисгенезии го­над, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой — гонадальный тяж;2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аме­нореей;3) синдрома Нунан — аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады.

Частота дисгенезии гонад — 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад — самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают по­лового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гени­талии представлены инфантильными маточными трубами и маткой; в широких связках с обеих сторон присутствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторно по­являются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускорен­ной атрезии (см. гл.331). К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток; в них присутствует фиброзная ткань, не­отличимая от нормальной стромы яичников.

Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соедини­тельную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатичес­кого отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кож­ных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными соска­ми и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с малень­кой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рог и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10—20%—коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150см. Сопутствующие нарушения вклю­чают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию ногтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные наруше­ния. Около 20% больных страдают гипотиреозом.

Патофизиология.Примерно у 50% больных обнаруживают кариотип 45. X, у 25% — мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ/45,X). а у остальных — структурные па-рушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него (см. гл.60). Вариант 45, Х обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенсза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы (см. рис.332-2). Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаициз­мом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тя­жести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, присут­ствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно — аномальной Y-хромосо­мы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад (см. гл.60).

Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. По­ловой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин — продукт инактивации одной из двух Х-хромосом; женщин с хромосомным набором,45,X, подобно нормальным мужчинам, от­носили к группе хроматинотрицательных. Однако хроматннотрицательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотипом 45,Х и с наиболее выражен­ным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y-хромосомы и высоким риском возникновения зло­качественных опухолей в гонадальных тяжах необходим анализ кариотипа.

В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышен­ное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9—10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание ЛГ в сыворотке также повы­шено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2%>больных с вариантом 45.Х и у 12% больных с мозаициэмом в яичниках сохраняется достаточное чис­ло фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лип с минимальны­ми повреждениями иногда возможна беременность. Однако продолжительность детород­ного периода у таких больных невелика.

Лечение.В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную те­рапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влага­лища, матки и маточных труб (см. гл.331). В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но окончательный рост боль­ных редко достигает ожидаемого (см. гл.331). Лечение гормоном роста не приносит успеха. У больных с вариантом 45, Х опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y-хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует уда­лять в любом случае при наличии признаков вирилизации пли при обнаружении линии клеток, содержащих Y-хромосому.

Смешанная дисгенезия гонад

Клинические проявления.Смешанная дисгенезия гонад —это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой — гона­дальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46,XY, по клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у ново­рожденных.

Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчи­ков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.

До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертат­ном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы ли­шены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертолн. Гонадальный тяж — тон­кое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на та­зовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секре­тирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.

Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии го­над — низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множествен­ные пигментированные родимые пятна, вальгусную де4юрмацию предплечий, складча­тость шеи и низкорослость (рост менее 150см).

Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы боль­ных у 60% был обнаружен кариотип 45, X/46.XY, у остальных — кариотип 46, XY, но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линия­ми клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46,XY лучше всего объясняет утрата Y-хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY-зиготы, подобная постулируемой потере Х-хромосомы при мозаицизме 46, XY/47, XXY, показанной на рис.333-2.

Патофизиология.Предполагают, что 46, XY-клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипическнх и фенотипических проявле­ний не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между про­центом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, Х или 46. XY, и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.

Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков inuteroосуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недо­статочная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормально­му функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезиро­вать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и андрогенов.

Лечение.Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще под­вержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли го­над могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андроге­ны и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать фемини­зацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.

Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем дет­ском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них так­же повышен риск появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений со­хранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошо­ночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появля­ющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралате­ральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структу­рами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных опера­ций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.

Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выби­рают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка я детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.

Истинный гермафродитизм

Клинические проявления.Истинный гермафродитизм — это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гисто­логическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить толь­ко строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвест­на, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:

1)у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);

2)у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой — либо яичник, либо яичко;

3)у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой — яичник.

Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50%— неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит прида­ток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% — маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положе­ние, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% — в паховом канале, у остальных — в полости живота.

Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75%) больных появляется гинекомастия и примерно у 50% — менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных — чаще, чем сперматогенез. У лиц с муж­ским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные ин­дивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.

Патофизиология.Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% — 46, XY, а у остальных — хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточая линия с Y-хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае при­сутствует достаточное количество генетического материала Y-хромосомы (вследствие тран­слокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной тка­ни. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX, что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.

Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобла­дает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.

Лечение.Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фе­нотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY-клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.

Нарушения гонадного пола

О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному ифенотипическому полу.

Чистая дисгенезия гонад

Клинические проявления.Чистая дисгенезия гонад — это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентич­ны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой ин4>антилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY), при этом у них практически отсутствуют врожденные ано­малии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точ­ки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170см). Де­фицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь произ­водными мюллеровых протоков.

В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гоиадобластомы (при кариотипе 46, XY). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.

Патофизиология.Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описа­ния случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY. (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии го­над или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого раз­граничения служит тот факт: что как XX-, так и XY-варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких снбсов; это часто наблюдалось при браках между кровными род­ственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY; иногда мутация передается, по-видимому, как сцеп­ленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространен­ность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, про­являющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гона­ды не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирую­щими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.

Лечение.Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгене­зии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости (см. гл.331). Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную опера­цию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но про­гноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.

Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)

Клинические проявления.Индивиды с кариотипом 46, XY, у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появ­ляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фено­тип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгене­зии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в про­цессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному — полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различ­ной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии.

Самая чистая форма патологии — это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, XY. У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюл­леровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY-формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тесто­стерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирова­ния клеток Лейдига.

У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут воз­никать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюл­леровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестосте­рона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но мо­гут одновременно присутствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.

Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых про­токов и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса оз­начает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возни­кает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирова­ния мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других — нет.

Патофизиология.Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадиз-ма в одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других —двусторонним.

Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсут­ствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тес­тостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторон­ней анорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их пери­ферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у ко­торых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался ос­татками яичек.

Лечение.Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. с. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и анорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить разви­тие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилиза­цией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивиду­альный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гор­монального лечения в срок ожидаемого полового созревания.